(1R)-1-[(4R,4aR,8aS)-2,6-bis(3,4-dimethylphenyl)tetrahydro[1,3]dioxino[5,4-d][1,3]dioxin-4-yl]ethane-1,2-diol

Endpoint summary

Description of key information

The Pow value is not sufficiently high to indicate potential for bioaccumulation and there is no experimental evidence of this.

Key value for chemical safety assessment

Bioaccumulation potential:

no bioaccumulation potential

Additional information

The substance is a sorbitol acetal derivative of molecular weight which does not preclude absorption. Some limited predictions relating to toxicokinetic behaviour can be made based on the chemical structure. In principle, hydrolysis
might occur so there may be oral exposure to the aldehyde and sorbitol degradants. The substance is a powder and,
although it contains a relatively high proportion of particles of respirable size, its clumping properties are
such that significant inhalation exposure is considered to be unlikely.


ABSORPTION

Acute oral and dermal toxicity studies showed no toxicity and, therefore, provide no evidence of absorption. Nevertheless, a treatment-related increase in liver weight was observed in a repeated dose oral toxicity study (28 -day) which probably indicates at least some absorption by this route. The substance has a relatively low log Pow value, but, in view
of the low water solubility, it may be sufficiently lipophilic for absorption to occur. The substance is not
ionisable so pH will not affect absorption but the low water solubility might result in deposition at the dosage site
which would reduce availability. Hydrolysis could occur within the gastro-intestinal (GI) tract producing aldehydes
which could be absorbed and sorbitol which is poorly absorbed from the GI tract.


DISTRIBUTION

There is no experimental evidence to indicate distribution. The only effect seen in the toxicity studies involved the
liver so distribution beyond this has not been demonstrated. The Pow value is not sufficiently high to indicate potential
for bioaccumulation and there is certainly no experimental evidence of this. The substance is not a skin sensitiser so
it may not become bound to proteins.


METABOLISM

The chemical structure indicates that biotransformation would be expected, most probably by hydrolase enzymes producing sorbitol and aldehydes. The sorbitol would be metabolised via sorbitol dehydrogenase to fructose, whilst
the aldehydes would be expected to be oxidised by one of the oxidative enzyme systems and the resulting acid conjugated
with glucuronic acid or amino acids. There are, however, no experimental data to substantiate this biotransformation.
The in vitro mutagenicity studies showed no differences in toxicity or mutagenicity in the presence or absence of S9 (a
rat hepatic microsomal enzyme broth). The increased liver weight in the repeated dose oral toxicity study could be
associated with enzyme induction but, in the absence of any histopathological changes such as hepatocyte enlargement,
this is by no means certain.


EXCRETION

There is no experimental evidence to indicate the route of excretion but the low water solubility of the parent
substance is such that it could not be eliminated, unchanged in urine or bile. The biotransformation products would be
expected to either enter the normal energy yielding metabolic processes, in the case of fructose or, in the case
of the conjugation products, be eliminated in bile or urine.